El 2 de enero de 1864 el paladín de la Restauración, General Gregorio Luperón, regresó a Santiago y pidió una licencia a sus superiores para visitar por tres días a Jamao, donde estaba la casa paterna que había abandonado en 1862. Luego pasó al campamento de Las Javillas, Puerto Plata.
El 8 del citado mes regresó a Santiago, vía Moca, recibió la orden de dirigirse a La Vega, a ponerse al frente de un cuerpo de cazadores. El 10 estuvo en La Vega y el 18 estando en Cotuí el Presidente Salcedo le ordena ponerse al mando de la vanguardia. El 20 de enero en San Pedro de Macorís, el Presidente Salcedo le nombra Segundo Jefe del Ejército Libertador Dominicano.
El 23 lucha cuerpo a cuerpo en el glorioso combate de Sabana de la Vigía. Nuevamente en esta región en calidad de General en Jefe de la Línea del Este, por donde opera, en el bando contrario, el General Santana. Ataca los campamentos de Guanuma, Monte Plata y Bayaguana y el 3 de febrero en Bermejo, se opuso a una suspensión de armas propuesta por el Gobierno Provisorio.
El 27 de febrero fue ascendido a General de Brigada. El 5 de marzo avisa al Gobierno haber batido al enemigo cerca de Monte Plata. El 11 de marzo combate victoriosamente en Yerba Buena. El 24 de dicho mes libra el célebre combate del Paso del Muerto, donde muere en las filas españolas el General Juan Suero, llamado el Cid Negro, por su valentía.
El 11 de abril de dando cumplimiento de un Decreto del Gobierno, fusiló dos espías. El 22 atacó a los españoles en la boca del río Yabacao. El 12 de mayo salió para Cotuí. El 15 en Juan Aloso, en las inmediaciones de Cotuí, enfermó. En Santiago el 15 de octubre el Gobierno le ordenó conducir al General José Antonio Salcedo hasta Dajabón, para ser expulsado del país. Había sido derrocado de la Presidencia por el General Gaspar Polanco.
El 16 del mes citado fue designado Jefe de Operaciones de la Línea Noroeste. El mismo día arribó a la casa de Tito Fermín. El 17 en Dajabón, donde recibió la información de que las autoridades haitianas se negaron a recibir al General Salcedo. El 18 fue ascendido a General de División. El 21 el Gobierno le ordena regresar a Santiago custodiando al General Salcedo.
En Santiago, el 2 de noviembre, publica el patriótico escrito “un recuerdo a los dominicanos”. El 5 es fusilado en la playa de Maimón. Luperón protesta ese acto. El 18 fue nombrado Gobernador Civil y Militar de La Vega, cargo que desempeñó el 16 de enero, fecha en que fue llamado a Santiago por el Gobierno y se le nombra Jefe Superior de Operaciones de la Línea Noroeste y Delegado del Gobierno.
El 21 de enero de 1865 fue desconocido el Gobierno de Gaspar Polanco y se le confía a Luperón la preservación del orden. En su condición de encargado del Gobierno Provisorio hace un llamamiento a la paz entre los dominicanos. Proclamado Presidente del Gobierno Provisorio, no acepta. Siendo designado entonces Benigno Filomena de Rojas. Luperón ocupó la Vicepresidencia. Por enfermedad de Rojas, provisionalmente se le encargó de la Presidencia.
El 16 de marzo fue seleccionado como Diputado por San Francisco de Macorís ante la Convención Nacional. Presento su renuncia y no le fue aceptada. El 21 de dicho mes contrajo matrimonio en La Vega con Ana Luisa Tavarez. El 25 el Presidente Pimentel, al tomar posesión del Gobierno, le ofreció la cartera de Hacienda, cosa que el patriota puertoplateño rehusó.
El 1 de mayo su Majesta la Reina Isabel II sanciona la ley que derogó el decreto del 19 de mayo de 1861 por el cual se declaró la reincorporación a la Monarquía española el territorio de la República Dominicana. El 11 de julio de 1865 las tropas españolas abandonaron a Santo Domingo. Terminada la guerra, regresó a Puerto Plata en el mes de agosto.