El 16 de agosto de 1863 un puñado de hombres encabezados por Santiago Rodríguez inició la guerra de la Restauración, enarbolando en el cerro de Capotillo la bandera dominicana. Ese acto marcó la formalización de la guerra restauradora, ya que obtuvo la más abierta adhesión Popular.
En esa lucha cabe mencionar a Santiago Rodríguez, Benito Monción, Lucas Evangelista de Peña, José Cabrera, Pedro Antonio Pimentel, Gaspar Polanco, José Antonio Salcedo, Belisario y Ricardo Curiel, Máximo Grullón, Federico de Jesús García, Benigno Filomeno de Rojas, Gregorio Luperón y otros.
El 31 de agosto Luperón llega a Gurabito, en las inmediaciones de Santiago, el 3 de septiembre asume el mando de las tropas que atacan a Santiago, el día 4 del mismo mes es nombrado Jefe del Cantón de Marilópez en compañía de los Coroneles Teodoro Gómez y Andrés Tolentino.
El 6 del mes mencionado combate heroicamente en la batalla de Santiago. Lo mismo que en el Cantón del Meadero como Jefe de Operaciones. El día 9 en Marilópez, en Los Chachases. El día 13 rechaza las proposiciones de José Antonio Salcedo de llamar al país a Buenaventura Báez.
El 14 de septiembre se constituye en Santiago el Gobierno Provisorio de la Restauración. Electo Presidente, renuncia. En la segunda votación fue elegido José Antonio Salcedo (Pepillo). Se redacta el acta de Independencia. Luperón, que fue uno de los primeros firmantes, fue nombrado Comandante de Armas de Santiago.
El 15 de septiembre en La Vega fue destinado a hacerles frente a las tropas del General Pedro Santana, en calidad de General en Jefe de Operaciones. El 26 fija su Cuartel General en Cotuí. El 28 en Cevicos y el 30 de septiembre combate en Arroyo Bermejo entre sus tropas y las de Santana.
El 5 de octubre sale para Santiago, vía San Francisco de Macorís. El 8 del mismo mes en Santiago, el Gobierno le nombra General en Jefe de las fuerzas del Sur. Jefe de los Cantones de Piedra Blanca y San José de Ocoa y le ordena ponerse en camino, orden que recibió en Moca y luego salió para La Vega.
El 11 de octubre sale para Bonao a donde llega el día 12 y el 13 sale para el Maniel. Pasa por Piedra Blanca y Rancho Arriba. El 16 llega a San José de Ocoa y el 17 arriba a Baní. El 7 de noviembre entra triunfalmente a San Cristóbal y el 9 llega a Banií a entrevistarse con el General Pedro Florentino.
Objeto de intrigas políticas, el día 10 Florentino le comunica haber recibido la orden de fusilarlo y le pone en arresto. Luego de durar cinco días bajo arresto, Florentino, al ponerlo en libertad, el dice: “vaya usted al Cibao para que el Gobierno ejecute por sí mismo lo que me ha encomendado”. Salió para el Cibao, vía San José de Ocoa. En Santiago el Gobierno le ordena pasar a Sabaneta.
El 24 el General Ramón Mella, héroe del 27 de febrero de 1844, le escribe solicitándole una exposición de su última campaña, a fin de ayudarle en su penosa situación de confinado. El 22 de diciembre por intercesión de Mella y Espaillat, suspende la orden de confinamiento y le ordena dirigirse al campamento de Montecristi. El 23 llega a Guayubín y de ahí pasó a Montecristi.